はじめに

痛風は血中の尿酸濃度が高まり、関節に尿酸塩結晶が沈着することによって急性関節炎を引き起こす疾患であり、主に中年以降の男性に多く見られる。発作時の激しい関節痛や繰り返す発作によって、患者の生活の質（QOL）は著しく損なわれる。痛風の治療は大きく二つに分けられる。一つは発作時の急性期治療、もう一つは高尿酸血症の管理による発作の予防である。

この高尿酸血症の管理において中心的役割を果たすのが、尿酸降下薬である。中でも最も一般的に使用されてきた薬剤がアロプリノール（Allopurinol）であり、近年ではフェブキソスタット（Febuxostat）もその有効性と選択肢の広がりによって注目されている。本稿では、これら2薬剤の作用機序、効果、安全性、適応などを比較しながら、痛風治療における選択肢としての位置付けを検討する。

1. 薬剤の作用機序

1.1 アロプリノール

アロプリノールはプリン類の構造類似体であり、キサンチンオキシダーゼ（XO）を競合的に阻害することによって尿酸生成を抑制する。XOはプリン代謝の最終段階においてヒポキサンチンをキサンチンに、キサンチンを尿酸に酸化する酵素である。アロプリノールは体内でオキシプリノールに代謝され、これもXOを阻害する活性を持つ。

1.2 フェブキソスタット

フェブキソスタットも同様にXO阻害薬であるが、アロプリノールとは異なり、非プリン構造を有している。これによりXOのモリブデン・ピテナート部位に対して強力かつ選択的に結合し、可逆的に酵素を阻害する。フェブキソスタットはXOの補酵素結合部位とサブストレート結合部位の両方に結合し、高い阻害活性を示すとされている。

2. 尿酸値低下作用の比較

複数の臨床試験により、フェブキソスタットはアロプリノールに比べてより強力な尿酸値低下効果を示すことが報告されている。特に、尿酸値が著しく高い患者群や、腎機能が低下している患者では、アロプリノールの効果が限定されることがあるが、フェブキソスタットはそのような状況下でも高い効果を維持することが示されている。

例えば、CONFIRMS試験（2010年）では、フェブキソスタット40mg/日、80mg/日およびアロプリノール300mg/日の3群で比較された結果、血清尿酸値が6.0mg/dL未満に達した割合は、アロプリノール群では42%、フェブキソスタット40mg群で49%、80mg群で67%と報告されている。

3. 安全性と副作用の比較

3.1 一般的な副作用

アロプリノールでは皮膚発疹、胃腸障害、肝機能障害などが報告されている。まれではあるが、重篤なアロプリノール過敏症症候群（AHS: Allopurinol Hypersensitivity Syndrome）は致死的となることもある。

一方、フェブキソスタットでも軽度の肝機能障害や下痢、関節痛などが報告されているが、一般に忍容性は良好とされる。しかし、心血管イベントとの関連が一部の研究で指摘されている。

3.2 心血管リスク

最大の懸念点の一つは、フェブキソスタットの心血管安全性である。2018年にNEJMに掲載されたCARES試験では、心血管疾患の既往を持つ痛風患者において、フェブキソスタットがアロプリノールに比べて心血管死のリスクが高い可能性が示された。この結果により、米国FDAはフェブキソスタットに対して「心血管死リスク増加の可能性」というブラックボックス警告を付け加えた。

しかしながら、その後のFAST試験（2020年）では、欧州における大規模前向き研究において、フェブキソスタットの心血管安全性はアロプリノールと同等であると報告されており、研究結果間に不一致がみられる。これにより、心血管リスクに対する判断は依然として臨床家の裁量に任されている状況である。

4. 腎機能障害患者への対応

腎機能が低下している患者では、アロプリノールの代謝産物であるオキシプリノールが蓄積しやすく、副作用のリスクが増加するため、用量調整が必要である。これに対し、フェブキソスタットは主に肝代謝を受けるため、軽度から中等度の腎障害患者においても比較的安全に使用可能とされている。

この点は、高齢化社会において重要であり、腎機能が低下した高齢患者の治療選択肢としてフェブキソスタットの使用が増加している背景ともなっている。

5. 投与の実際とコスト

アロプリノールは長年にわたり使用されており、ジェネリック医薬品として安価で提供されている。一方、フェブキソスタットは新薬であり、コストが高い傾向にある。保険制度の違いや経済的背景によって、患者への処方に影響を及ぼす可能性がある。

また、フェブキソスタットは初期に尿酸値の急激な変動を引き起こす可能性があり、治療初期にはコルヒチンなどで痛風発作の予防を行う必要がある点はアロプリノールと共通している。

6. 臨床的考察と選択の指針

アロプリノールは長期的なエビデンスを持ち、価格面でも優れているため、第一選択薬として広く用いられている。一方で、アロプリノールにアレルギーを持つ患者、または尿酸値が目標に到達しない患者、あるいは腎機能低下により十分な用量が投与できない患者においては、フェブキソスタットは有効な代替薬となる。

ただし、心血管リスクの高い患者に対してフェブキソスタットを投与する場合には、そのリスクとベネフィットを慎重に評価する必要がある。最終的な薬剤の選択は、患者個々の背景、合併症、服薬アドヒアランス、費用負担などを総合的に考慮したうえで行われるべきである。

おわりに

痛風治療における尿酸降下薬として、アロプリノールとフェブキソスタットはそれぞれに特徴と利点を有する。アロプリノールは歴史が長く、コストパフォーマンスに優れる一方で、副作用や効果不足のケースではフェブキソスタットが有用である。しかし、心血管安全性については慎重な判断が求められる。

医師は最新の臨床研究とガイドラインを踏まえつつ、患者ごとの状態に応じた個別化医療を実践することが望まれる。今後もさらなる大規模臨床試験やリアルワールドデータの蓄積によって、両薬剤の最適な使用法が明らかになることが期待される。